Un antibiótico vivo: la bacteria Bdellovibrio ataca y destruye los patógenos humanos

Hannah se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Washington en 2017 y completó la beca Dalla Lana en periodismo global en 2020.

En 1941, uno de los pacientes de Charles Fletcher se estaba muriendo de septicemia. "Tenía múltiples abscesos en la cara y las órbitas (por los que le habían quitado un ojo)... Tenía mucho dolor y estaba desesperada y patéticamente enfermo", escribió Fletcher, médico de Radcliffe Infirmary en Oxford (1).

En cualquier otro hospital, los médicos no habrían podido hacer nada por el paciente excepto tratar de mantenerlo cómodo. Sin embargo, Fletcher sabía que Howard Florey, un farmacólogo de la Universidad de Oxford, estaba ansioso por probar la eficacia de un nuevo fármaco en el que había estado trabajando. El 12 de febrero, el paciente de Fletcher se convirtió en la primera persona tratada con penicilina.

Después de unos días, el paciente estaba "mucho mejor", según Fletcher. Desafortunadamente, los investigadores no pudieron fabricar el medicamento lo suficientemente rápido y el paciente murió después de que se agotó el suministro. A pesar de este primer intento inestable, Fletcher fue testigo de cómo este fármaco aparentemente milagroso salvó la vida de muchos pacientes.

Por desgracia, no pasó mucho tiempo antes de que las bacterias comenzaran a defenderse. Para 1942, los investigadores ya habían identificado cepas de Staphylococcus aureus resistente a la penicilina en pacientes hospitalizados (2). En la actualidad, se estima que las bacterias resistentes a los antibióticos son responsables de más de un millón de muertes al año en todo el mundo (3).

Mientras los investigadores se esfuerzan por abordar la creciente crisis de resistencia a los antimicrobianos, pueden encontrar ayuda de una fuente poco probable: otras bacterias. Ciertas especies de bacterias que cazan y devoran otras bacterias, incluidos los patógenos humanos, podrían servir como antibióticos vivos. Al atacar a los patógenos de manera que evaden el desarrollo de resistencia, estas bacterias depredadoras podrían brindar esperanza en los casos en que los antibióticos tradicionales hayan fallado.

La especie Bdellovibrio bacteriovorus fue descubierta accidentalmente en 1962 por científicos que buscaban bacteriófagos en muestras de suelo (4). A primera vista, los Bdellovibrio, como los llaman los investigadores, no parecen especialmente notables. En las imágenes capturadas con una micrografía electrónica de transmisión, la bacteria se parece un poco a una salchicha con una cola larga y delgada.

Sin embargo, esta bacteria tiene una habilidad que la mayoría de las otras bacterias no poseen: es un formidable cazador de otras bacterias. Los Bdellovibrio son diminutos, de solo media micra de largo, y se ven empequeñecidos por sus presas mucho más grandes (5). Una vez que una bacteria Bdellovibrio se encuentra con otra bacteria, se adhiere a la superficie de su presa. A través de un proceso que aún no se comprende bien, evalúa la presa potencial y determina si sería una buena comida.

"Una vez que se han comprometido, su primer trabajo es hacer un agujero en la membrana exterior", dijo Andrew Lovering, biólogo estructural de la Universidad de Birmingham. "Luego se empujan a sí mismos a través del agujero. Luego, por supuesto, no quieren compartir toda la comida, así que sellan el agujero detrás de ellos". Durante las próximas horas, la bacteria depredadora devora a su presa desde el interior, se multiplica y finalmente estalla, dejando atrás la cáscara sin vida de la otra bacteria.

El comportamiento inusual y los misteriosos mecanismos biológicos de Bdellovibrio han capturado la imaginación de un selecto grupo de científicos. "Las bacterias depredadoras son hermosas en términos de evolución", dijo Lovering. Investigadores como Lovering y Elizabeth Sockett, microbióloga de la Universidad de Nottingham, han llegado a apreciar esta peculiaridad de la naturaleza por su potencial antibacteriano.

Sockett, uno de los pioneros del campo, se encontró con Bdellovibrio mientras respondía preguntas fundamentales en microbiología. "Estaba bastante interesada en el hecho de que estas bacterias en realidad podrían chocar con otras bacterias porque, por lo general, las bacterias se evitan entre sí muy bien", dijo.

A medida que crecía la preocupación por los patógenos resistentes a los antimicrobianos a principios de la década de 2000, Sockett comenzó a preguntarse si Bdellovibrio podría proporcionar una solución potencial como una forma completamente nueva de eliminar los patógenos que estaban desarrollando rápidamente una resistencia a los antibióticos disponibles. Bdellovibrio se alimenta de bacterias Gram negativas, un grupo que incluye muchos patógenos humanos mortales. En el laboratorio, al menos, los patógenos que son resistentes a varias clases de antibióticos, incluidas las colistinas, los carbapenémicos y los aminoglucósidos, son eliminados fácilmente por Bdellovibrio (6–8).

Podrías poner todos los genes de resistencia conocidos en una bacteria, y el Bdellovibrio simplemente se la comería de todos modos. - Andrew Lovering, Universidad de Birmingham

"No les importa la resistencia a los antibióticos de la célula que atacan", dijo Lovering. "Entonces, podría poner todos los genes de resistencia conocidos en una bacteria, y el Bdellovibrio simplemente se la comería de todos modos. No funcionan de la misma manera que funciona un medicamento".

De hecho, Bdellovibrio está equipado con muchas formas de reconocer y unirse a otras células bacterianas utilizando varios tipos de adhesinas o proteínas de la superficie celular. "Bdellovibrio no solo viene con un gancho de agarre", dijo Sockett. "Tienen un gancho de agarre, y Blu Tack [masilla adhesiva], y un martillo y clavos... Si eliminas una sola adhesina, no obtendrás un Bdellovibrio que no pueda adherirse a la presa. Y, de hecho, podrías elimine varios y no obtenga un gran efecto". Es un desafío importante para otras bacterias desarrollar mutaciones para protegerse contra una variedad tan diversa de armas, lo que significa que es mucho más difícil para las bacterias desarrollar resistencia a Bdellovibrio que a los antibióticos tradicionales (9).

A mediados de la década de 2000, los científicos habían demostrado de manera concluyente la capacidad de Bdellovibrios para matar patógenos gramnegativos, incluidas las especies de Escherichia coli y Salmonella in vitro (10,11). Sin embargo, la pregunta de si las bacterias depredadoras podrían ser una terapia útil permaneció abierta.

Solo había una forma de encontrar la respuesta: realizar los experimentos in vivo. Para el primer ensayo de Bdellovibrio como agente terapéutico en animales de sangre caliente, el grupo de investigación de Sockett se asoció con Robert Atterbury, otro microbiólogo de la Universidad de Nottingham con experiencia en enfermedades zoonóticas. Los resultados fueron prometedores. La bacteria depredadora redujo sustancialmente la cantidad de bacterias Salmonella en pollitos que habían sido previamente colonizados. Una cepa de Bdellovibrio que había sido alterada genéticamente para eliminar su capacidad de cazar otras bacterias no redujo de manera efectiva la colonización de Salmonella, lo que respalda la idea de que su actividad se debe a la depredación y no a otro mecanismo. Finalmente, aunque el tratamiento alteró los microbiomas intestinales de las aves, no hubo impactos obvios en su crecimiento y salud general (12).

Después de estos primeros resultados alentadores, Sockett quería saber más sobre qué hacía exactamente Bdellovibrio dentro del huésped y cómo interactuaba con el sistema inmunitario del huésped, lo que podría tener implicaciones importantes tanto para la seguridad como para la eficacia de las terapias bacterianas depredadoras. Sin embargo, es difícil visualizar las interacciones célula-célula dentro del intestino de un pollo. "Entonces, conocimos a Serge Mostowy, ahora en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, quien había sido pionero en la experimentación con patógenos en larvas de pez cebra, y pasamos del pollo más opaco al pez cebra transparente", dijo Sockett.

En el futuro, sería útil tener depredadores a medida que tengan un rango de matanza definido que provendría de nuestra comprensión de cómo se adhieren a la presa. - Andrew Lovering, Universidad de Birmingham

Sockett y Alex Willis, miembro del grupo de investigación de Mostowy, inyectaron bacterias patógenas Shigella flexneri marcadas con proteína verde fluorescente en el cerebro posterior de larvas de pez cebra; en algunos de estos peces, también inyectaron Bdellovibrio de etiqueta roja. Cuando examinaron las larvas infectadas con Shigella bajo el microscopio, observaron que el patógeno fluorescente verde se propagó hasta que finalmente mató a aproximadamente el 70 por ciento de los peces. En el otro grupo tratado con el Bdellovibrio rojo, la bacteria depredadora atacó y eliminó la Shigella, y sobrevivió aproximadamente el 60 por ciento de los peces. El equipo fue testigo del dramático espectáculo microscópico de los depredadores rojos más pequeños encontrando e invadiendo los patógenos verdes más grandes que se desarrollaban dentro del pez cebra.

Es importante destacar que los investigadores observaron que Bdellovibrio y el sistema inmunitario parecían trabajar de manera cooperativa en lugar de uno contra el otro. Cuando se dosificó al pez cebra inmunocomprometido con el patógeno y el depredador, solo tenían la mitad de probabilidades de sobrevivir que los peces que podían combatir el patógeno tanto con su sistema inmunológico como con la bacteria depredadora (7). La relativa armonía entre Bdellovibrio y el sistema inmunitario del huésped es prometedora: los Bdellovibrio no mueren tan rápidamente como para no poder combatir el patógeno, y no parecen desencadenar una respuesta inmunitaria extrema que finalmente perjudique al animal huésped.

Aparte de su trabajo con el pez cebra con Mostowy, Willis y otros, Sockett ha colaborado con Lovering para responder preguntas importantes sobre cómo las bacterias depredadoras se adhieren y atacan a las presas, así como también cómo lisan a sus presas de manera tan efectiva sin dañar sus propios componentes celulares. También están estudiando las proteínas que utiliza Bdellovibrio para adherirse a sus presas, lo que algún día podría dar lugar a depredadores personalizados con propensión a tipos específicos de presas, dijo Lovering. "En el futuro, sería útil tener depredadores a medida que tengan un rango de matanza definido que vendría de nuestra comprensión de cómo se adhieren a la presa", dijo.

Si bien las larvas de pez cebra transparentes son excelentes para visualizar las interacciones célula-célula, es crucial que los científicos comprendan cómo se comporta Bdellovibrio en los mamíferos antes de que puedan probarlos en humanos. Daniel Kadouri, microbiólogo de la Universidad de Rutgers, está a la altura de la tarea.

En 2015, Kadouri publicó una de las primeras exploraciones en profundidad sobre la seguridad de Bdellovibrio en mamíferos vivos. Cuando el equipo de investigación de Kadouri administró la bacteria depredadora a ratones por vía intravenosa o a través del tracto respiratorio, la bacteria provocó una respuesta inflamatoria transitoria, pero no pareció tener efectos negativos en la salud general o la supervivencia de los ratones (13). A continuación, Kadouri investigó los efectos del tratamiento con Bdellovibrio en las infecciones por Klebsiella pneumoniae. En los seres humanos, esta especie es una de las principales causas de infecciones mortales asociadas a la atención médica. En los experimentos de Kadouri en ratas, Bdellovibrio redujo significativamente la cantidad de este patógeno en los pulmones (14).

Sin embargo, la bacteria Bdellovibrio fue menos eficaz contra las infecciones en la sangre. Cuando los científicos inyectaron Klebsiella en la sangre, la bacteria depredadora no redujo los niveles del patógeno en la sangre ni impidió que se propagara a otros órganos, como el hígado o el bazo (15).

"Hay muchas otras células flotando en la sangre, y en realidad pueden actuar como señuelos. Bdellovibrio, en su mayor parte, simplemente choca contra las cosas, y si pueden aprovecharse de él, lo harán", dijo Kadouri. Tener muchas células alrededor de las que no pueden depredar, como las células sanguíneas humanas, puede dificultarles llegar a las especies de las que pueden depredar.

Kadouri dijo que también podría haber factores en la sangre que inhiban la depredación, aunque aún no está del todo claro cuáles podrían ser. En apoyo de esta hipótesis, un experimento publicado por Sockett el mismo año mostró que el suero humano redujo sustancialmente la velocidad a la que Bdellovibrio podía cazar y matar patógenos (16).

Por estas razones, Kadouri cree que las bacterias depredadoras serán más útiles para las infecciones localizadas, incluidas las infecciones pulmonares y de heridas. En asociación con el microbiólogo Robert Shanks de la Universidad de Pittsburgh, Kadouri también está explorando la posibilidad de usar Bdellovibrio para tratar infecciones oculares resistentes a los antibióticos.

Los investigadores todavía están explorando cuándo, dónde y en qué combinaciones las bacterias depredadoras pueden tener el mayor impacto. Sockett cree que Bdellovibrio sería un último recurso, un tratamiento "similar a un extintor de incendios" para las personas con infecciones muy graves en lugar de una terapia de primera línea. Kadouri dijo que las bacterias depredadoras pueden no ser un tratamiento independiente, pero pueden funcionar mejor en combinación con otros agentes de control de infecciones, como los bacteriófagos.

Si bien los primeros estudios en animales sobre la seguridad de Bdellovibrio han sido prometedores, los investigadores deben investigar más a fondo cómo interactúa Bdellovibrio con el sistema inmunitario y el microbioma de los mamíferos. "El destino y la longevidad de Bdellovibrio en el cuerpo y la estimulación inmunológica causada por él necesitan mucha comprensión antes de que podamos usarlo como terapia", dijo Sockett.

Además, dado que Bdellovibrio es un agente terapéutico vivo, Kadouri anticipa importantes desafíos normativos antes de que puedan aprobarse para uso médico. Sin embargo, con la investigación continua, los científicos esperan que esta terapia algún día sea otra herramienta en el arsenal para ayudar a la humanidad a combatir las infecciones mortales resistentes a los antibióticos.

Hannah se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2022. Obtuvo su doctorado en neurociencia de la Universidad de Washington en 2017 y completó la beca Dalla Lana en periodismo global en 2020.