Un gran escape: cómo el SARS

Los patógenos que invaden a los humanos se enfrentan a muchos mecanismos del huésped que previenen la infección y su propagación. El sistema del complemento es una parte integral del sistema inmunológico innato, la primera línea de defensa del cuerpo contra los patógenos.

El sistema del complemento examina, etiqueta y elimina los patógenos mediante una red estrictamente controlada de aproximadamente 35 proteínas unidas al plasma y la membrana activadas por la vía clásica, la vía alternativa o la vía de la lectina. Cada una de estas vías del complemento tiene mecanismos únicos que ayudan al sistema a eliminar una variedad de patógenos y desechos celulares.

Al otro lado de la carrera armamentista, los patógenos que infectan a los humanos han desarrollado estrategias para escapar del sistema del complemento. SARS-CoV-2, el agente causante de COVID-19, no es diferente.

Los estudios clínicos muestran que en casos graves de COVID-19, la infección por SARS-CoV-2 desencadena una hiperactivación del sistema del complemento. Sin embargo, los científicos aún no comprenden el mecanismo por el cual el SARS-CoV-2 evade el sistema.

La investigación de Surajit Ganguly en Jamia Hamdard en India se enfoca en comprender cómo los patógenos modulan las funciones de las neuronas a través de interacciones entre los sistemas nervioso e inmunológico. Durante la pandemia de COVID-19, el laboratorio de Ganguly se centró en identificar los mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 evade el sistema inmunitario.

"India entró en un confinamiento total... desde mediados de marzo de 2020, y ser expulsado del laboratorio es lo último que quiere un neurocientífico", dijo Ganguly. "Entonces, usar habilidades bioinformáticas fue la mejor opción que le quedó a mi equipo durante el apogeo de la pandemia".

En un artículo reciente en elRevista de Química Biológica, el equipo proporciona evidencia preliminar de que el SARS-CoV-2 evita el sistema del complemento activado mediante el mimetismo molecular en el que la proteína viral ORF8 imita una proteína del complemento humano, el Factor I o FI.

Durante un brote de coronavirus en 2003, Ganguly estaba en los Institutos Nacionales de Salud de Maryland, dijo.

"Recordé vagamente haber hablado con un virólogo durante ese tiempo, quien dijo que la desaparición del SARS-CoV coincidió con una mutación importante en la secuencia que producía la proteína accesoria viral conocida como ORF8", dijo.

Basándose en esa información, Ganguly extrajo la primera secuencia de proteína publicada de ORF8 del SARS-CoV-2 y comenzó a buscar una coincidencia en el banco de datos de proteínas humanas.

El equipo descubrió que la proteína ORF8 del SARS-CoV-2 tenía similitudes de secuencia con FI, lo que sugiere que las dos proteínas podrían tener un factor de interacción común en las células huésped, la proteína C3b. La proteína C3b es un componente de la vía alternativa, o AP, y de la forma activada de la proteína del complemento Factor C3. El etiquetado de patógenos por C3b, también llamado opsonización, los marca para su destrucción por parte de las células fagocíticas.

La proteína FI escinde los enlaces peptídicos en la proteína C3b y regula a la baja las vías de activación del complemento para evitar la destrucción de las células huésped. FI se une a C3b para evitar la hiperactivación de AP al dividir C3b en péptidos más pequeños.

Utilizando una combinación de análisis de acoplamiento de proteínas in silico, coinmunoprecipitaciones, AP C3-convertasa y ensayos de cofactores, el estudio del laboratorio de Ganguly muestra que la proteína ORF8 del SARS-CoV-2 se une al complemento C3/C3b, evitando la unión a otros cofactores necesarios para la activación y regulación de la vía AP.

"Hemos destacado una función de pluriempleo de la proteína ORF8 que codifica el SARS-CoV-2", dijo Ganguly. "Apuntar a ORF8 podría ser una estrategia para ayudar a nuestro sistema inmunológico a dominar la infectividad del virus".

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Aswathy N. Rai es profesora clínica asistente y coordinadora de pregrado en el departamento de bioquímica, biología molecular, entomología y patología vegetal de la Universidad Estatal de Mississippi.

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